30 Jahre sind vergangen, seitdem vier Wissenschaftler die Welt retteten. Nun übernimmt mit Erin Gilbert (Kristen Wiig), Abby Yates (Melissa McCarthy), Jillian Holtzmann (Kate McKinnon) und Patty Tolan (Leslie Jones) ein neues Team, das vom charmanten Neuzugang am Telefon, Kevin (Chris Hemsworth), unterstützt wird. Während Yates und Quantenphysikerin Gilbert ihr ganzes Leben schon der Erforschung von paranormalen Phänomenen widmeten, ist Jillian die Expertin für brillante Ingenieurskunst und Patty ist mit der Stadt und dem U-Bahnsystem von New York bestens vertraut. Gemeinsam ziehen die vier Geisterjägerinnen los, um New York vor einer neuen Geisterinvasion zu bewahren. Aber Achtung: Die Geister können heimlich, still und leise Besitz von Menschen ergreifen. Und es wird auch in diesem Ghostbusters-Abenteuer wieder so richtig schön schleimig.