Der rachsüchtige und skrupellose Waffenhändler Glenn Arias will in New York einen hochgefährlichen Virus auf die Menschheit loslassen. Die dadurch in Gang gesetzte Krankheit würde äußerst brutal und in der Regel tödlich verlaufen. Captain Chris Redfield von der Bioterrorism Security Assessment Alliance (kurz BSAA) wird damit beauftragt, die Katastrophe abzuwenden und den Todesboten dingfest zu machen. Dazu holt er sich die Hilfe von Regierungsagent Leon S. Kennedy sowie Professor Rebecca Chambers vom Alexander Institute of Biotechnology. Gemeinsam wollen sie die den Verantwortlichen in die Knie zwingen und die Bewohner des Big Apple vor dem drohenden Tod bewahren.