Nachdem zwei Secret Service Agenten einem internationalen Diplomaten in Washington das Leben gerettet haben, werden sie nach South Dakota versetzt. Dort wird ihnen eröffnet, dass die die US-Regierung seit mehreren Jahren ein streng geheimes Lagerhaus mit dem Namen Warehouse 13 versteckt hält. Die dort gelagerten Gegenstände sind entweder außerirdisch oder verbirgen mysteriöse Krafte in sich. Der Job der beiden Agenten, Pete Lattimer und Myke Bering, ist es, fehlende Gegenstände wiederzufinden und in Sicherheit zu bringen und neue Gegenstände zu suchen. Dabei werden sie takräftig unterstützt von Special Agent Artie Nielsen und später auch von Claudia Donnovan, die zu viele Geheimnisse des Warehouse 13 entdeckt hat und seitdem ebenfalls dort arbeitet.