Fröhlich bereiten sich die Einwohner von Schlumpfhausen auf das Fest des Blauen Mondes vor, als sechs der blauen Wichte sich nach einer Ungeschicklichkeit von Clumsy plötzlich mitten im New Yorker Central Park wiederfinden! Papa Schlumpf, Schlumpfine, Schlaubi, Muffi, McTapfer und Clumsy, der Unglücksrabe, werden zu allem Überfluss von ihrem Erzfeind Gargamel (Hank Azaria) in die Großstadt verfolgt. Auf der Flucht vor dem bösen Zauberer landen die Schlümpfe im Gepäck von Patrick Winslow (Neil Patrick Harris), der sie unwissentlich mit in seine Wohnung nimmt. Nach einem ersten Schrecken freunden sich Patrick und seine schwangere Frau (Jayma Mays) mit den schlumpfigen Gästen an und helfen ihnen, den Zauberspruch zu finden, der die magische Pforte zur Rückkehr in den Zauberwald öffnen soll. Doch die Zeit drängt, denn der Blaue Mond geht bald unter.